Rimegepant on maailma ainus CGRP retseptori antagonist, mis kasutab patenteeritud suus lagunevate tablettide tehnoloogiat ja on esimene ravim maailmas, mida saab kasutada nii ägedate migreenihoogude raviks kui ka ennetamiseks.
27. veebruaril 2020 kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks remdesivir panikoolsulfaadi tablettide turustamise kaubamärgi Nurtec® ODT all.
Praeguseks on toimeaine remepiriidi peamised sünteesiteed kaks, mille on avalikustanud algne tootja Bristol-Myers Squibb, kasutades (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenüül)-6,7,8,9-tetrahüdro-9-[[triisopropüülsilüül]oksü]-5H-tsükloheptatrieenpüridiin-5-oon (ühend 1) lähteainena.
Meetod 1: Remegapan valmistatakse kuueetapilise reaktsiooni abil, mis hõlmab muuhulgas: ketoonrühma redutseerimist naatriumboorhüdriidiga, hüdroksüülrühma kloorimist trifenüülfosfiini ja N-klorosuktsiinimiidiga, kloori aatomi asendamist naatriumasiidiga, desilikoniseerimist tetrabutüülammooniumfluoriidiga, sidestamist ja asiidrühma redutseerimist trimetüülfosfiiniga. Meetod on näidatud allpool (joonis 3):
Marsruut 2: Ühendit 1 lähteainena kasutades sünteesitakse remepaam kolmes etapis (tetraisopropoksütitaani, alumiiniumoksiidi ja pallaadiumi süsinikul üheastmeline reaktsioon võtmevaheühendi 2a saamiseks, kaitserühma eemaldamine võtmevaheühendi 2b saamiseks ja sidestamine). Marsruut on näidatud allpool (joonis 4):
Nagu struktuurivalemist näha, on toimeainel Remegapani molekulil kolm kiraalset tsentrit. Kiraalse amiini loomine tsükloheptaani 5. positsioonis on toimeaine tootmise suurendamiseks märkimisväärne väljakutse. Edasised uuringud keskenduvad peamiste vaheühendite 2a/2b sünteesiprotsessi täiustamisele.
Patent CN114957247A kirjeldab meetodit oluliste vaheühendite 2a/2b valmistamiseks: ühendi 3a kasutamisel lähteainena toimub Lewise reagendiga stereoselektiivne tsükli avamise reaktsioon, moodustades ühendi 3b, mis seejärel läbib Suzuki reaktsiooni, silaniseerimiskaitse, asendamise ja kaitserühma eemaldamise, saades olulise vaheühendi 2b ligikaudu 54% kogusaagisega. Meetod on näidatud allpool (joonis 5):
Patent CN116768938A kirjeldab meetodit võtmevaheühendi 2a valmistamiseks: kasutades lähteainena karbonüülühendit (4a), valmistatakse vaheühend 1 redutseerimise, TIPS-kaitsmise ja reaktsiooni teel 2,3-difluorobromobenseeniga. Vaheühend 1 läbib asümmeetrilise redutseerimis-amiinimisreaktsiooni FeⅡ/EDTA kompleksi moodustava katalüsaatori toimel ja seejärel ammonolüüsi 20% ammoniaagi vesilahusega, saades võtmevaheühendi 2a (joonis 6a).
Teises kirjanduses (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) on kirjeldatud meetodit võtmevaheühendi 2b valmistamiseks: ühendit 2 toorainena kasutades saadakse võtmevaheühend 2b AlⅢ/EDTA katalüüsi teel. Meetod on järgmine (joonis 6b):
Patendid CN116640811A/CN116083385A kirjeldavad meetodit oluliste vaheühendite 2a/2b valmistamiseks: ühendi 1/2 lähteainena kasutamisel saadakse üheastmelise transaminaasi reaktsiooni kaudu otse peamised kiraalsed vaheühendid 2a/2b. Sellel protsessil pole mitte ainult lühike sünteesietapp, vaid see parandab oluliselt ka oluliste vaheühendite 2a/2b kiraalset selektiivsust ja saagist. Lisaks iseloomustavad valmistusmeetodit leebed reaktsioonitingimused ja ohutud järeltöötlustoimingud, mis vastavad tööstusliku tootmise nõuetele (joonis 7).
Kiraalne alkoholühend 4b on oluliste kiraalsete amiinide vaheühendite 2a/2b eelkäija. Praegu jagunevad avalikult kättesaadavad sünteesiteed kahte kategooriasse: keemilised ja kemoensümaatilised.
Kirjanduses (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) kirjeldas algse uuringu läbiviinud ettevõte 4b sünteesimise viisi asümmeetrilise redutseerimise teel: kasutades lähteainena dimetüül-2,3-püridiindikarboksülaati (5a), saadi vaheühend 4a Dieckmanni tsükliseerimis- ja dekarboksüülimisreaktsiooni teel ning seejärel sünteesiti kiraalne alkoholiühend asümmeetrilise redutseerimise teel, kasutades metallkatalüsaatorit Rh-(R-binapiin)(COD)BF₄, konversioonimääraga 100% ja ee ≥ 99,9% (joonis 8).
Algselt mainis uurimisfirma patendis CN102066358B, et diketoonühend (4a) redutseeriti ensümaatilise meetodi abil ühendiks 4b, kuid ei avaldanud reaktsiooni kohta täpsemat teavet; hiljem teatati kirjanduses (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941), et diketoonühend redutseeriti ketooni reduktaasi ES-KRED-119 katalüüsi abil ühendiks 4b reaktsioonisaagisega 81% ja ee-väärtusega 99,2% (joonis 9).
Ülaltoodud ensümaatilises meetodis kasutatud ketooni reduktaas ES-KRED-119 osteti firmalt Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modifitseeris ensüümi patendis CN202410502187.9 ja substraadi kontsentratsioon võib ulatuda 100 g/l-ni.
Ensümaatiline asümmeetriline redutseerimine sobib paremini kiraalsete alkoholiühendite (4b) sünteesi tööstuslike nõuetega. Hilisemad uuringud on keskendunud katalüsaatorite täiustamisele või ketoonreduktaaside skriinimisele ja optimeerimisele, mida siin üksikasjalikumalt ei käsitleta.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN jt. Meetod CGRP retseptori antagonisti tsükloheptapüridiini valmistamiseks: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei jt. Rimegepandi ja selle vaheühendite sünteesimeetodid: Hiina, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Meetod raudkatalüsaatori ja rimexami vaheprodukti valmistamiseks: Hiina, 116768938A[P]. 19.09.2023.
[5] Lin Weikang. CGRP retseptori antagonisti Remegapani fluoritud kiraalse osa sünteesitehnoloogia eeluuring asümmeetrilise katalüütilise amiinimise meetodi abil [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Rimeksami vaheaine valmistamise meetod: Hiina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian jt. Peamiste polümeeride vaheühendite ülitõhus süntees modifitseeritud transaminaasi abil [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai jt. CGRP antagonistide efektiivne ja skaleeritav enantioselektiivne süntees [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Lahtiütlus: See artikkel on reprodutseeritud Yaozhi.com-ist. Piltide ja teksti autoriõigused kuuluvad nende algsetele autoritele. See reproduktsioon on ainult informatiivsel eesmärgil ega kajasta selle platvormi seisukohti. Kui teil on sisu, autoriõiguse või muude küsimuste kohta küsimusi, jätke palun sellele platvormile sõnum ja me vastame neile esimesel võimalusel.
Autoriõigus © 2009-2026 YAOZH.COM. Kõik õigused kaitstud. Tööstus- ja infotehnoloogiaministeeriumi registreerimisnumber: ICP10200070-3
Lisaväärtust pakkuvate telekommunikatsiooniteenuste osutamise litsentsinumber interneti teel: YuB2-20120028. Ravimiteabe edastamise kvalifikatsioonisertifikaat interneti teel: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi veebisaidid: Yaozhi.com | Yaozhi uudised | Yaozhi loengusaal | Yaozhi Media | Yaozhi andmed | Ettevõtte kvalifikatsioon | Võtke meiega ühendust
Autoriõigus © 2009-2026 YAOZH.COM. Kõik õigused kaitstud. Tööstus- ja infotehnoloogiaministeeriumi registreerimisnumber: ICP10200070-3
Postituse aeg: 23. jaanuar 2026